A foszfátanyagcsere-zavar kezelése veseelégtelenségben

LADÁNYI Erzsébet1, DEÁK György2, TISLÉR András3, SZABÓ András4

1FMC Nephológiai Központ Miskolc
2Uzsoki Utcai Kórház, III. Sz. Belgyógyászati- Nephrológiai  Osztály
3Semmelweis Egyetem I. Sz. Belgyógyászati Klinika
4Semmelweis Egyetem II.Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Levelezési cím :

dr. Ladányi Erzsébet
FMC Nephrológiai Központ Miskolc
3526 Miskolc Szentpéteri kapu 72-76.
telefon : + 46 501 480
e-mail : erzsebet.ladanyi@fmc-ag.com

ÖSSZEFOGLALÁS

Kétezertizenhét nyarán megjelent az új KidneyDiseaseImpoving Global Outcomes (KDIGO) krónikus vesebetegséget kísérő csont- és ásványianyagcsere zavar (ChronicKidneyDiseaseMineral and BoneDisorder (CKD-MBD)) irányelv, mely a krónikus vesebetegek komplex kezelésének egy igen fontos útmutatását képezi. Ismert, hogy a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek vezető haláloki tényezői az infekciók mellett a szív- és érrendszeri megbetegedések, melyek szorosan összefüggenek a krónikus vesebetegséghez társuló ásványi- és csontanyagcsere zavarral. Éppen ezért különösen nagy jelentőségű az új nemzetközi ajánlás megjelenése. A magyarországi Sanofi-Aventis kezdeményezésére összehívott Országos Szakmai Tanácsadó Testület 2017. szeptemberében ülésezett, melynekfő témája „A CKD betegek kalcium-foszfát anyagcsere kezelésének aktuális kérdéseiMagyarországon” volt. A testület tagjai áttekintették a 2009-es és 2017-es KDIGO irányelvek közti különbségeket, illetve a 2011-es hazai szakmai ajánlást valamint az ide vonatkozó EÜ pontban szereplő szempontrendszert. A résztvevők összevetették az új KDIGO alkalmazhatóságát a jelenlegi hazai gyakorlattal.

A korábbi, 2009-ben megjelent irányelvhez képest a 2017-es megújított kiadásban a legtöbb javaslat változatlanul beilleszthető a mindennapi gyakorlatunkba, de vannak olyan pontjai, melyek az új klinikai és kutatási eredmények alapján felülvizsgálatra, módosításra kerültek. A megjelent irányelv és az abban szereplő változások követése a vesebetegek hosszútávu életkilátásai és életminősége szempontjából alapvető elvárás kell legyen.

Közleményünk célja a 2009-es és 2017-es irányelvek összevetése a kalcium-foszfát anyagcsere és a hiperfoszfatémia kezelésének vonatkozásában, kiemelve az újdonságokat és mérlegelve azok hazai megvalósítási lehetőségeit. A testület tagjai a rendelkezésre álló tények és nemzetközi ajánlás alapján megfogalmaztak egy általuk szükségesnek ítélt módosítási irányt is a hazai ajánlásban és a készítmények rendelésének szabályozásában.

Kulcsszavak: csont – és ásványianyagcsere zavar, hiperfoszfatémia, hiperkalcémia, FGF23,  kalcium mentes foszfátkötők

SUMMARY:

Therapy of pathological phosphate metabolism in chronic kidney disease

The Kidney Disease Impoving Global Outcomes (KDIGO) clinical practice guideline update for Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) was published in the summer of 2017 and has become a very important guidance of the complex therapy of patients with CKD.

It is well known that, besides infections, cardiovascular diseases in close causal relationship with CKD-MBD are leading mortality factors of patients with CKD. Therefore the publication of the new international guideline is especially important.

A Nationwide Professional Advisory Board summoned upon the initiative of the hungarian team of Sanofi-Aventis had its assembly in September 2017 focusing on the current approaches of the therapy of calcium-phosphate metabolism in CKD patients in Hungary.  

Boardmembers compared the differences between the 2009 and 2017 KDIGO guidelines and reviewed the 2011 hungarian CKD-MBD recommendation and the relevant financing protocol. Boardmembers assessed the applicability of the new guideline to current hungarian practice.

Ascompared to the previous 2009 guideline, although a number of issues were revised and modified in the light of new research and clinical results in the new 2017 guideline, most of the recommendations are still applicable to our everyday practice. It is a fundamental requirement to keep to the new guideline including the modified recommendations to optimize the long term life expectancy and quality of life of patients with CKD. 

The purpose of this article is to compare the 2009 and 2017 KDIGO guidelines in terms of calcium-phosphate metabolism and thetreatment of hyperphosphataemia focusing on the new or modified guideline recommendations in order to assess the feasibility of their implementation in hungarian practice. Based on available evidence and the new KDIGO guideline, boardmember soutlined the direction of changes of the hungarian CKD-MBD protocol and the prescription rules of the related medications.

Keywords:mineral and bone disorder, hyperphosphatemia, hypercalcemia, FGF23, calcium free binders

A 2017-ben publikált új KDIGO CKD-MBD irányelvben a 4.1. fejezet foglalkozik a kalcium- és foszfát szintekre vonatkozó ajánlásokkal (1). Az alábbiakban ezeket hasonlítjuk össze a 2009-es KDIGO irányelv ajánlásaival.

2017-es irányelv:

4.1.1.: A CKD 3a-5D stádiumaiban (a 60 ml/perc/1,73m2 alatti eGFR tartományban, beleértve a dializált betegeket is) a csont- és ásványianyagcsere zavar kezelésének a foszfát, kalcium és PTH szintek sorozatos meghatározásán és együttes értékelésén kell alapulnia. (nem rangsorolt)

A 2009-es irányelv

3.1.4.-es pontjában azonos tartalmú, valamelyest eltérő megfogalmazású ajánlás szerepelt, és azt mondta ki, hogy „a terápiás döntéseknek a laboratóriumi értékek változásának trendjén és nem egyetlen értéken kell alapulnia a CKD-MBD elérhető összes paraméterének figyelembe vételével”.

Egyetlen Ca, P, iPTH mérés eredményét számos tényező befolyásolja: a vérvételt megelőző étkezés időpontja, annak összetétele, a CKD-MBD kezelésére használt gyógyszeres terápia, a gyógyszer(ek) bevételének időpontja, a Ca, P, iPTH szintek cirkadián ritmusa, az előző dialízis és a vérvétel között eltelt idő, a laboratóriumi módszer pontossága. Ez az oka annak, hogy egyetlen mérésre nem alapozható kezelési stratégia.

A krónikus vesebetegek csont-ásványi anyagcsere zavara biokémiai szempontból a kalcium, foszfát, iPTH, 25(OH)-D vitamin, calcitriol, FGF-23 szintek közötti összetett visszacsatolási mechanizmusokra vezethető vissza. A kardiovaszkuláris rizikót és az összes halálozás rizikóját ezek a paraméterek együttesen határozzák meg. Block és mtsai 26221 hemodializált beteg adatait feldolgozó megfigyeléses vizsgálatukban igazolták, hogy a kardiovaszkuláris és össz-halálozási rizikó annak függvénye volt, hogy milyen kombinációban társultak az alacsony vagy normális vagy magas kalcium és foszfátszintek valamint az alacsony, vagy a céltartomány alsó felében levő vagy a céltartomány felső felében levő vagy magas iPTH szintek (2). A terápiás gyakorlat szempontjából pedig azt kell kiemelni, hogy a komplex patofiziológiai összefüggések miatt az egyik paraméter befolyásolását célzó kezelés a többi paraméterre is hatással lesz és ez akár kedvezőtlen irányú is lehet. Így pl. aktív D vitamin adásával csökkenthető az iPTH szint, de emelkedhet a foszfát szint, és hiperkalcémia léphet fel. A terápia megválasztása a fentiek alapján csak a Ca, P, és iPTH szintek együttes értékelésén alapulhat.

A Szakmai Testület a 4.1.1. ajánlással egyetértett. Kérdéses, hogy a hiperfoszfatémia diagnózisának hány és milyen időközökben végzett mérésen kell alapulnia. Felmerült a mérés néhány napon belül történő ismétlése, míg a többségi vélemény szerint megfelelő lehet hemodializált betegeknél a rutinszerű, havonta történő mérés, azonban javasolt annak figyelembe vétele, hogy éhgyomorra történik-e a vérvétel (amire nagyobb az esély az első műszakban kezelt betegek körében), vagy postprandiálisan (a második és harmadik műszakban kezelt betegek esetében). A Szakmai Testület arra is rámutatott, hogy a metabolikus acidózist is figyelembe kell venni a CKD-MBD kezelése során.

2017-es irányelv:

4.1.2. A CKD 3a-5D stádiumaiban az emelkedett foszfát szintek normál tartomány irányába történő csökkentése javasolt. (2C)

2009-es irányelv:

4.1.1.A CKD 3a-5 stádiumaiban a szérum foszfát szint normál tartományban történő tartása javasolt (2C). A CKD 5D stádiumában (azaz dializált betegekben) az emelkedett foszfát szintek normál tartomány irányába történő csökkentése javasolt. (2C)

A 2017-es irányelv szerint 60 ml/perc/1,73 m2-es eGFR alatt a nem dializált betegek körében a szérum foszfátszint normál tartományban történő tartása helyett az emelkedett foszfátszintek normál tartomány irányába történő csökkentése javasolt. A változtatás hátterében az áll – amint azt a 4.1.5. ajánlás tárgyalásakor kifejtjük -, hogy jelenleg nem áll rendelkezésre olyan klinikai eredmény, mely szerint a normofoszfatémiás tartományban a hiperfoszfatémia prevencióját célzó kezelés javítaná a prognózist, és biztonságos lenne. Jelenleg arra sincs bizonyítékunk, hogy a foszfátfogyasztás diétás megszorítása normofoszfatémiás, nem dializált vesebetegekben kedvező hatású lenne. A Modification of Diet in RenalDisease (MDRD) vizsgálatban a nem dializált, krónikus vesebeteg populációban nem volt összefüggés a 24 órás foszfátürítés mértéke valamint a végállapotú veseelégtelenség kialakulásának-, a kardiovaszkuláris mortalitásnak-, és az össz-mortalitásnak az esélye között (3).

A 2017-es KDIGO irányelvet fejlesztő munkacsoport további klinikai vizsgálatokat tart szükségesnek a hiperfoszfatémia megelőzését célzó gyógyszeres és diétás kezelési stratégia hatékonyságának és biztonságosságának eldöntése céljából.

A Szakmai Testület aggasztónak tartja, hogy hazánkban a dializált betegek hiperfoszfatémia esetén kisebb arányban szednek bármilyen foszfátkötőt a nemzetközi gyakorlathoz képest, a kalcium mentes foszfátkötők használatának aránya nem éri el az ideális mértéket, ugyanakkor alacsony iPTH (adinámiás csontbetegség) és/vagy 2,4 mmol/ feletti szérum kalciumszint esetén is jelentős arányú a kalcium alapú foszfátkötők használta.

2017-es irányelv:

4.1.3: Felnőtt betegek esetében a CKD  3a-5D stádiumaiban ajánlott a hiperkalcémia elkerülése. (2C) Gyermekeknél a CKD  3a-5D stádiumaiban ajánlott a szérum kalciumszintnek az életkornak megfelelő normál tartományban tartása. (2C)

2009-es irányelv:

4.1.2. A CKD  3–5D stádiumaiban lévő betegek esetében ajánlott a szérum kalciumszint normál tartományban tartása. (2D)

A új irányelv felnőtt vesebetegekben a normokalcémia fenntartása helyett a hiperkalcémia elkerülését ajánlja. Ennek a változtatásnak az a fő oka, hogy amennyiben a tünetmentes, nem súlyos hipokalcémiát minden esetben kötelezően kezelnénk, akkor fennállna a veszélye, hogy az így generált pozitív kalcium egyensúly fokozná a vaszkuláris- és lágyrész kalcifikációt.  Ennek a stratégiának nagy jelentősége van a hemodializált betegek kalcimimetikum kezelése során kialakuló enyhe, tünetmentes, QT megnyúlást nem okozó hipokalcémia esetén, mert elkerülhetővé teszi az agresszív kalcium pótlást, a felesleges aktív D vitamin kezelést és a tartósan pozitív kalcium egyensúlyt. Az irányelv szerint a hipokalcémia kezeléséről individuális mérlegelés alapján kell dönteni. 

Gyermekekben, serdülőkben a csontnövekedéshez pozitív kalcium egyensúlyra van szükség, mely elérheti a napi 280-360 mg-ot. Krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekekben és serdülőkben a hipokalcémia alacsonyabb csontsűrűséggel jár, ami növeli a csonttörések rizikóját. Ezért gyermekeknél a CKD 3a-5D stádiumaiban az életkornak megfelelő normál tartományban ajánlott tartani a szérum kalciumszintet.

A Szakmai Testület kiemelte, hogy a hiperkalcémia elkerülésének érdekében felnőtteknél figyelemmel kell lenni dializáló oldat kalcium koncentrációjára, a kalcium tartalmú foszfátkötők használatára, azaktív D vitamin alkalmazására különösen kalciumtartalmú foszfátkötővel együtt. A Testület megtárgyalta azt a kérdést is, hogy a kalcium mentes foszfátkötő kezelés indikációja köthető-e szérum kalcium szinthez, bár a KDIGO irányelv nem tartalmaz erre vonatkozó ajánlást. E tekintetben két álláspont körvonalazódott. Az egyik szerint a kalcium mentes foszfátkötő kezelés egyik indikációja a hiperfoszfatémia és a magas szérum kalcium szint kellene legyen. A magasnak tekinthető kalcium szint vonatkozásában egy 3 éven át tartó, 6797 hemodializált beteg adatait feldolgozó kohorsz vizsgálat (COSMOS) (4) nyújt támpontot. Ebben a tanulmányban az 1,97 – 2,37 mmol/l közötti szérum kalcium tartományban és az 1,16-1,67 mmol/l közötti szérum foszfát tartományban volt a legalacsonyabb a mortalitási rizikó. Eszerint 2,4 mmol/l-es vagy efölötti szérum kalcium szint esetén kalcium mentes foszfátkötő adása lenne ajánlott.

A másik álláspont szerint – a KDIGO irányelvhez hasonlóan (1) – a hazai gyakorlatban se kapcsoljuk szérum kalcium határértékhez a kalcium mentes foszfátkötő kezelésre vonatkozó javaslatot, hiszen nincs szoros összefüggés a szérum kalcium szint és a szervezet kalcium egyensúlya között; a normál tartomány alsó felében lévő kalcium szint mellett is kialakulhat vaszkuláris- ill. lágyrész kalcifikáció. A vaszkuláris- ill. lágyrész kalcifikáció képalkotó eljárással történő igazolása ugyanakkor alapjául szolgálhatna a kalcium mentes foszfátkötő kezelés egy lehetséges indikációjának.

A két álláspont nem zárja ki egymást, kijelölhetik a kalcium mentes foszfátkötő kezelés egy-egy indikációs területét.

A fentiekkel párhuzamosan a Szakmai Testület arra is rámutatott, hogy a vaszkuláris- és lágyrész kalcifikáció jelenléte a CKD-MBD már előrehaladott stádiumát tükrözi, és a prognózis javítása érdekében nagyon fontos lenne a kalcifikáció prevenciója, melynek egyik módja a kalcium mentes foszfátkötők használata lehet. Kiemelt figyelmet igényelnek e tekintetben a jó állapotú, transzplantációs listán lévő betegek.

2017-es irányelv:

4.1.4: A CKD 5D stádiumban (hemodializált betegekben) 1,25-1,5 mmol/l közötti kalcium koncentrációjú dializáló oldat használata javasolt. (2C)

Ez az ajánlás nem változott a 2009-es ajánláshoz képest.

A napi gyakorlat szempontjából szükséges annak tisztázása, hogy 1,25 mmol/l-nél alacsonyabb kalcium koncentrációjú dializáló oldat használata biztonságos-e és léteznek-e indikációi. Az Egyesült Államok egyik nagy dialízis hálózatában a betegek ≥ 75%-ánál 1,25 mmol/l-es kalcium koncentrációról ennél alacsonyabb kalcium koncentrációjú dializáló oldat használatára tértek át. Ebben a hálózatban végzett retrospektív megfigyeléses tanulmányban azt találták, hogy az alacsonyabb kalcium koncentrációjú dializáló oldat használata mellett nőtt a szívelégtelenség miatti hospitalizáció, a hipokalcémia, az intradialitikushypotonia, a foszfát kötő-, D vitamin-, és kalcimimetikum használat esélye, emelkedett a foszfát és az iPTH szint, míg az össz-mortalitás, és a kórházi felvételek aránya nem változott (5).

Az 1,25 mmol/l-nél alacsonyabb kalcium koncentrációjú dializáló oldat rutinszerű használata tehát nem javasolt. Ugyanakkor egyes betegcsoportok számára az 1,25 mmol/l-nél alacsonyabb kalcium koncentrációjú dializáló oldat kedvező lehet:

- A teljes vér ionizált kalcium koncentrációjának normál tartománya 1,1-1,35 mmol/l közötti, ezért az 1,25 mmol/l-es, és különösen az. 1,5 mmol/l-es koncentrációjú dializáló oldat mellett pozitív kalcium egyensúly állhat fenn amennyiben a beteg kalcium tartalmú foszfátkötőt és/vagy aktív D vitamint szed. Ezen betegekben az 1,25 mmol/l-nél alacsonyabb kalcium koncentrációjú dializátum használata kivédheti a kalcium akkumulációt.

- A COSMOS tanulmányban javult a betegtúlélés esélye, amennyiben a kezdeti 2,37 mmol/l feletti szérum kalcium koncentráció a követési idő során ezen érték alá csökkent (4). Azon betegek számára, akik szérum kalcium koncentrációja 2,4 mmol/l feletti, kedvező lehet az alacsony kalcium koncentrációjú dializáló oldat használata.

- Adinámiás csontbetegség (iPTH< 120pg/ml, < 13 pmol/l) esetén a kalcium akkumuláció kivédése és az iPTH szint emelése, és ezzel párhuzamosan a csontátépülési ráta növelése céljából szintén kedvező lehet az 1,25 mmol/l-nél alacsonyabb kalcium koncentrációjú dializáló oldat használata.

A fenti esetekben egyéni mérlegelés alapján javasolt a dializátum kalcium koncentrációjának megválasztása.

2017-es irányelv:

4.1.5. Krónikus vesebetegség 3a-5D stádiumában levő betegek esetén a foszfátcsökkentő kezelésre vonatkozó döntéseknek progresszíven romló vagy tartósan magas foszfátszinten kell alapulnia (nem rangsorolt).

2009-es irányelv:

4.1.4. Krónikus vesebetegség 3a-5 (2D) és 5D (2B) stádiumában levő betegek esetén javasolt a foszfátkötők használata a hiperfoszfatémia kezelésére. A foszfátkötő megválasztásakor megfontolandó figyelembe venni a vesebetegség stádiumát, a csont- és ásványi anyagcsere-zavar egyéb összetevőinek meglétét, az egyéb terápiákat és a mellékhatás profilt (nem rangsorolt).

A 2009-es ajánlások magyarázatában két olyan koncepció van, amelyeket az azóta végzett vizsgálatok nem erősítettek meg, és amelyek az új –sokkal általánosabb - ajánlás megfogalmazásához vezettek. Kiderült egyrészt, hogy a különböző foszfátkötők nem egyformán használhatók a hiperfoszfatémia kezelésére, másrészt az, hogy a normofoszfatémia – a foszfát retenciót jelző FGF23-szint emelkedés ellenére sem- indikáció a foszfátcsökkentő kezelés elkezdésére. Ezek a következtetések nagyrészt a Block és munkatársai által végzett randomizált klinikai vizsgálat eredményein alapulnak, amelyben 1,36 mmol/l átlag foszfátszintet mutató 3b-4. stádiumú betegeket randomizáltak három foszfátkötő (sevelamer, lantán, kalcium-acetát), illetve placebó csoportokba kilenc hónapig. (6) Bár a szérum foszfát-szint és vizelet foszfátürítés kismértékben mindhárom aktív kezelési csoportban csökkent (jelezve a hatékonyságot), az FGF23-szint nem változott a placebóhoz képest. Ezenfelül a koronária és aorta kalcifikáció romlását tapasztalták az aktív kezelési csoportokban. Míg ez utóbbit az alcsoport analízis eredménye szerint a kalcium acetát kezelés magyarázza, ugyanakkor egyik kalcium mentes foszfátkötő sem volt jobb az egyéb klinikai és biokémiai paraméterek tekintetében, mint a placébó.  

Ezen és a magyarázó részében részletezett egyéb vizsgálatok alapján az új irányelvmegfogalmazása aláhúzza, hogy foszfátcsökkentő terápia csak progresszívan romló vagy tartós hiperfoszfatémia esetén javasolt, míg a „preventív kezelés” a normofoszfatémia stádiumában nem indokolt. Nem szabad elfelejteni, hogy még a kalcium mentes foszfátkötőknek is lehetnek nem kívánt hatásaik, mint például a gasztrointesztinális tünetek (amelyek a gyógyszerszedési hajlandóságot csökkenthetik) vagy az esszenciális tápanyagok bélben történő megkötése. 

Az új ajánlás a „foszfátcsökkentő kezelés” kifejezést használja a „foszfátkötő” terápia helyett, ami az egyéb lehetőségek (diéta, hatékonyabb dialízis) használatának szükségességére hívja fel a figyelmet és lehetőséget ad új, a jövőben várható kezelési módok (pl. gasztrointesztinális foszfát transzporter gátlók) ajánlásokban történő elhelyezésére.

A Szakmai Tanácsadó Testület egyetértett az új ajánlásokban megfogalmazottakkal és a hazai gyakorlat tekintetében aláhúzta a betegek együttműködésének javítását célzó erőfeszítések fontosságát. Nem alakult ki egységes álláspont arról, hogy a foszfátcsökkentő kezelés elkezdéséhez vagy fokozásához hányszor ismételt illetve milyen gyakorisággal végzett laboratóriumi vizsgálatok szükségesek. A Tanácsadó Testület egyénre szabott megközelítést javasolt.

2017-es irányelv:

4.1.6. Foszfátcsökkentő kezelésben részesülő 3a-5D stádiumban levő felnőtt betegek esetén javasolt a kalcium alapú foszfátkötők dózisának korlátozása (2B).

3a-5D stádiumú krónikus vesebeteg gyermekek esetén megfontolandó a foszfátcsökkentő kezelést a szérum kalciumszinthez igazítani (nem rangsorolt).

2009-es irányelv:

4.1.5. Hiperfoszfatémia és 3a-5D stádiumú krónikus vesebetegség esetén javasolt a kalcium alapú foszfátkötők és/vagy a calcitriol vagy egyéb D-vitamin analógok dózisának korlátozása tartós vagy ismételt hiperkalcémia esetén (1B).

Hiperfoszfatémia és 3a-5D stádiumú krónikus vesebetegség esetén javasolt a kalcium alapú foszfátkötőkdózisának korlátozása artériás kalcifikáció (2C) és/vagy adinámiás csontbetegség (2C) és/vagy tartósan alacsony szérum PTH-szint esetén (2C).

A kalcium alapú foszfátkötők alkalmazásának a korábbiakhoz képest jóval általánosabb korlátozása egyebek között a már említett Block és munkatársai által végzett randomizált klinikai vizsgálat eredményére és két, di Iorio és munkatársai által publikált kemény klinikai végpontonokon alapuló tanulmányokra épül (7, 8). Ez utóbbiakban predialízis stádiumú, illetve dialízist kezdő betegek között a hiperfoszfatémia miatti sevelamer kezelés mellett a betegek túlélése jobb volt három év után, mint kalcium alapú foszfátkötő terápia során. Ezen randomizált klinikai vizsgálatokat két, rövid időtartamú, a metabolikus egyensúlyt vizsgáló tanulmány egészíti ki, amelyekben a liberalizált kalcium bevitel (diéta 1g és kalcium karbonát 3x500mg) pozitív kalcium egyenleghez vezetett krónikus vesebetegek között. Mindezek összességében a hiperfoszfatémia kezelésében a kalcium mentes foszfátkötők lehetséges előnyére és a veszélyek hiányára utalnak a kalcium alapú szerekhez képest.

Fontos aláhúzni, hogy az új ajánlás csak megszorítani javasolja, de nem tiltja a kalcium alapú foszfátkötők alkalmazását. Egyértelmű adatok hiányában az új ajánlás nem tesz javaslatot a maximális napi kalcium bevitelre, de megjegyzi, hogy nem dializált krónikus vesebetegekben pozitív kalcium egyensúly már 800-1000mg összbevitel mellett is megjelenhet. 

A kalcium bevitel (diétával, gyógyszerekkel, dialízissel) megszorítására vonatkozó ajánlás nem általánosítható krónikus vesebeteg gyermekekre, mert a fejlődő csontok kalcium igénye nagyobb és az ide történő kalcium lerakódás akár a húszas évek közepéig is tarthat. Így ebben a betegcsoportban nagyobb bevitel (pl. kalcium tartalmú foszfátkötők formájában) kifejezetten szükséges lehet, ami megmagyarázza az ajánlás gyermekre vonatkozó részét.

Bár a Tanácsadó Testület egyetértett az ajánlásban megfogalmazottakkal, aláhúzta, hogy a hazai gyakorlatot alapvetően az befolyásolja, hogy a kalcium alapú foszfátkötők felírása egyszerű, a gyógyszerek olcsóbbak, míg a kalcium mentes szerek klinikai alkalmazását a szabályozás és finanszírozás korlátai nehezítik. Az új irányelv alapján a kalcium mentes foszfátkötők finanszírozási szabályainak felülvizsgálata elengedhetetlen.

2017-es irányelv:

4.1.7. 3a-5D stádiumú krónikus vesebetegségben az alumínium tartalmú foszfátkötők hosszú távú alkalmazásának kerülése ajánlott, és az 5D stádiumban ajánlott a dializátum alumínium szennyeződésének elkerülése az alumínium intoxikáció megelőzésére(1C).

Ebben az ajánlásban nem volt változás a 2009. évihez képest.

2017-es irányelv

4.1.8 3a-5D stádiumban levő krónikus vesebetegeknél javasolt az étrend foszfáttartalmának csökkentése a hiperfoszfatémia kezelésének részeként önmagában vagy más terápiákkal kombinálva (2D). Célszerű figyelembe venni a foszfát eredetét (pl. állati, növényi, adalékanyag) az étrendi ajánlások összeállítása során (nem rangsorolt).

2009-es irányelv

4.1.8 3a-5D stádiumban levő krónikus vesebetegeknél javasolt az étrend foszfáttartalmának csökkentése a hiperfoszfatémia kezelésének részeként önmagában vagy más terápiákkal kombinálva (2D).

Bár az új irányelv első megállapítása szó szerint megegyezik a korábbi irányelvben megfogalmazottal, az abban leírtakat azóta új, az intenzív diétás tanácsadás előnyét igazoló vizsgálatok támasztották alá. Fontos megjegyezni, hogy a túlzottan erélyes étrendi foszfátmegszorítás sem kívánatos, ha az egyéb szükséges tápanyagok, elsősorban fehérjék bevitelének hiányához vezet.

Az új irányelv második megállapítása az étrendi foszfát eredetének, típusának figyelembe vételét javasolja. A szokásos táplálkozással bevitt foszfátok (férfiakban általában több mintegy 1600mg/nap, nőkben mintegy 1000mg/nap) három fő forrásból származnak: a nyers, nem kezelt táplálék természetes foszfát tartalma, a foszfátok, amelyek az élelmiszeripari kezelése során, mint adalékanyagok kerülnek a táplálékba (ízfokozók, tartósítószerek, stb.), valamint a gyógyszerek és táplálékkiegészítők foszfátjai. Az állati és növényi eredetű ételek természetes szerves foszfáttartalmának „biohasznosulása”, felszívódása rosszabb, mint az adalékanyagok szervetlen foszfát összetevőié. Míg a növényi eredetű, főleg fitátokhoz kötött foszfát 20-50%-a, és az állati eredetű foszfátok 40-60%-a szívódik fel a bélrendszerből, addig a szervetlen foszfátok gyakorlatilag teljes mértékben abszorpcióra kerülnek. Az adalékanyagokat tartalmazó feldolgozott, félkész vagy konyhakész ételek foszfát tartalma 70%-kal is nagyobb lehet, mint az adalékanyagok nélküli ételeké. A jobb felszívódás miatt így az ezen ételekből származó foszfátterhelés 2-3-szoros is lehet azonos súlyú táplálékra vetítve. A diétás tanácsadás jelentőségét növeli, hogy az adalékanyagokból származó foszfát nem minden esetben jelenik meg a táplálék összetevőit felsoroló címkén vagy a diétás táblázatokban.  Az étrendkiegészítők, a vénynélküli vagy vényköteles gyógyszerek is tartalmazhatnak foszfátokat az aktív összetevő mellett, ami szintén hozzájárulhat a foszfátterheléshez. Mindezen érvek azok, amelyek a diétás tanácsadás részeként a táplálék foszfát eredetére vonatkozó ajánlást alátámasztják.

A Tanácsadó Testület megállapította, hogy a tagok tapasztalata alapján a foszfát diéta hatékonysága Magyarországon nem kielégítő. Aláhúzta, hogy a tanácsadásnak nem csak egyszeri oktatásból, tájékoztató anyag kiadásából, hanem a tápláltsági állapot, a diétás szokások szisztematikus felméréséből, folyamatos követésből és a visszajelzéseken alapuló továbblépésekből kellene állnia. A diétás ellátással kapcsolatos problémát nehezíti, hogy a tevékenység nincs említve a finanszírozott ellátásban és a minimum feltételek között sem szerepel.

Összefoglalás:

A 2017. évi új irányelvben megfogalmazottak alapján a CKD 3a-5D stádiumaiban a csont- és ásványianyagcsere zavar kezelésének a foszfát, kalcium és iPTH szintek sorozatos meghatározásán és együttes értékelésén kell alapulnia, az emelkedett foszfátszintek normál tartomány irányába történő csökkentésével.

A foszfátcsökkentést célzó terápiák csak progresszív és perzisztáló hiperfoszfatémia esetén indokoltak. Normális foszfátszint esetén nem javasolt a foszfátcsökkentő kezelés megkezdése és a hiperfoszfatémia ún. „korai”, preventív kezelése sem.

A túlzottan nagy exogén kalcium terhelés felnőtt vesebetegek esetében a CKD valamennyi stádiumában káros, függetlenül az egyéb rizikótényezőktől (hiperkalcémia, artériás kalcifikáció, alacsony iPTH). CKD 3a-5D stádiumban ajánlott a hiperkalcémia elkerülése.

Indokolt a foszfátbevitel korlátozása és lehetőség szerint dietetikus vezetésével ebben valamennyi foszfátforrás figyelembe veendő, így a „rejtett vagy hozzáadott” foszfát adalékok is.

A Tanácsadó Testület véleménye szerint a kalciummentes foszfátkötő kezelés egyik indikációja a hiperfoszfatémia és a magas szérum kalcium szint kell legyen. A vaszkuláris és lágyrész kalcifikáció képalkotó eljárással történő igazolása szintén alapjául szolgál a kalcium mentes foszfátkötő kezelés indikációjának. Ugyanakkor ezen kalcifikációk jelenléte már a CKD-MBD előrehaladott stádiumára utalnak, ezért a prognózis javítása és a folyamat lassítása érdekében fontos lenne a kalcifikáció prevenciója, aminek egyik módja éppen a kalciummentes foszfátkötők használata lehet.

Fontos hangsúlyozni, hogy az új ajánlás csak a kalcium alapú foszfátkötők megszorítását javasolja, de nem tiltja azok alkalmazását.

A Tanácsadó Testület a gyógyszeres és diétás kezelés és követés mellett alapvető jelentőségűnek tartja a betegek együttműködésének javítását.

A kalciummentes készítmények rendelése a jelenlegi hazai nehézkes gyakorlat, szabályozási és finanszírozási korlátok miatt körülményes, ami alapvetően befolyásolja azok alkalmazását. Lényegesen egyszerűbb a kalciumtartalmú foszfátkötők rendelése. 

Hazánkban változatlanul a 2005-ben megjelent és jelenleg is hatályban lévő kalciummentes készítmények rendelhetőségére vonatkozó Eü. pontban 1,86 mmol/l feletti szérum foszfát és a 2,5 mmol/l feletti szérum kalcium mellett 150-300 pg/ml iPTH szint, valamint lágyrészmeszesedés áll a támogatással történő rendelehetőség feltételeként. Az új irányelvben szereplő klinikailag és kutatásokkal bizonyított ajánlásoknak nem felelnek meg  az Eü. pontban rögzített rendelhetőségi feltételek, melyek mielőbbi, a nemzetközi irányelvet követő megújításra szorulnak.   

Az új ajánlás tükrében a Tanácsadó Testület a kalcium mentes foszfátkötők finanszírozási szabályainak felülvizsgálatát elengedhetetlennek tartja.

Egyetértés született abban is, hogy a nem dializált CKD4-5 stádiumú betegek esetében a kalciummentes foszfátkötők indikációja 1,67 mmol/l foszfátszint felett lenne ajánlatos legalább a transzplantációs listán szereplő, illetve a fiatal, diabéteszes betegeknél egyéb paraméterektől függetlenül. Emellett a 2,4 mmol/l szérum kalcium szint felett vagy lágyrész kalcifikáció vagy adinámiás csontbetegség (iPTH<120 pg/ml) esetében pedig minden beteg részesülhessen kalcium mentes foszfátkötő kezelésben 1,67mmol/l foszfát szint felett. Természetesen az egyéni mérlegelés, mint minden más terápia esetében, itt is követendő.

Irodalom:

1. KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and BoneDisorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl. 2017;7:1–59.
2. Block GA, Kilpatrick RD, Lowe KA, etal. CKD-mineral and bone disorder and risk of death and cardiovascular hospitalization in patients on hemodialysis. Clin J Am SocNephrol 2013;8:2132–2140. 
3.Selamet U, Tighiouart H, Sarnak MJ, etal. Relationship of dietary phosphate in take with risk of end stage renal disease and mortality in chronic kidney disease stage 3-5: A Modification of Diet in RenalDiseasestudy. Kidney Int 2016; 89: 176–184.
4. Fernández-Martín JL, Martínez-Camblor P, Dionisi MP, etal. Improvement of mineral and bone metabolism markers is associated with better survival in haemodialysis patients: the COSMOS study. NephrolDialTransplant2015;30:1542-51.
5. Brunelli SM, Sibbel S, Do TP, etal. Facility Dialysate Calcium Practices and Clinical Outcomes Among Patients Receiving Hemodialysis: A Retrospective Observational Study. Am J KidneyDis2015;66:655-65.
6.Block GA, Wheeler DC, Persky MS, etal. Effects of phosphate binders in moderate CKD. J Am SocNephrol. 2012;23:1407–1415.
7.Di Iorio B, Bellasi A, Russo D.Mortality in kidney disease patients treated with phosphate binders: a randomized study. Clin J Am SocNephrol. 2012;7:487–493.
8.Di Iorio B, Molony D, Bell C, etal. Sevelamer versus calciumcarbonate in inciden the haemodialysis patients: results of an open-label 24-month randomized clinical trial. Am J KidneyDis. 2013;62:771–778.

Köszönetnyilvánítás:

A cikk szerzői köszönetüket fejezik ki a Tanácsadó Testület tagjainak értékes munkájukért, mellyel nagymértékben hozzájárultak a foszfát anyagcserezavar hazai kezelési feltételeinek újragondolásához.

Dr.Ábrahám György, Dr.Balla József, Dr.Csiky Botond, Dr.Ondrik Zoltán, Dr Reusz György, Dr.Szegedi János